Новый эксперимент с участием пациентов с болезнью Паркинсона показал, что высокоинтенсивные интервальные тренировки способны не только замедлить нейродегенерацию, которой сопровождается эта патология, но и придать ей обратный ход.
Гребля на гребном тренажере
Ключевым фактором развития болезни Паркинсона считают неправильную укладку белка альфа-синуклеина, присутствующего в клетках человека. Накапливаясь, этот неправильно сформированный белок нарушает работу нейронов и вызывает их гибель. Сильнее всего страдают дофамин-производящие клетки, расположенные в области у основания мозга, которую называют черной субстанцией (Substantia nigra). По мере их отмирания появляются двигательные симптомы, такие как тремор и замедление движений.
Из-за постепенного развития болезни к моменту постановки диагноза у пациентов обычно погибает более половины нейронов, вырабатывающих дофамин. Самый распространенный способ лечения — прием препаратов, заменяющих дофамин, — облегчает симптомы, но не предохраняет от дальнейшей нейродегенерации. Кроме того, длительное применение таких лекарств может вести к нежелательным побочным эффектам в виде неконтролируемых чрезмерных движений.
Хотя врачи пока не нашли способ излечить болезнь Паркинсона, важную роль в терапии играют упражнения. В двух предыдущих клинических испытаниях исследователи установили, что высокоинтенсивная физическая нагрузка три раза в неделю на протяжении шести месяцев коррелировала с уменьшением проявлений двигательных симптомов у людей с паркинсонизмом.
Специалисты Йельской школы медицины (США) шагнули дальше. В новом исследовании, которое опубликовал журнал npj Parkinson’s Disease, они проследили, как интервальные тренировки подействовали на состояние мозга пациентов с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и нейромеланин-чувствительного МРТ-сканирования.
Изначально для эксперимента набрали 13 добровольцев, но после пробного периода трое из них по разным причинам выбыли. В итоге остались десять участников: шесть мужчин и четыре женщины в возрасте от 59 до 69 лет. Болезнь Паркинсона у них диагностировали менее четырех лет назад, и пациенты еще не потеряли все вырабатывающие дофамин нейроны.
Уровень дофаминтранспортного белка до и после шести месяцев тренировок.
Красные и синии линии - результат измерения участников Сплошная черная линяя - среднее значение Пунктирная черная линяя - ожидаемое снижение по сравнению со средним показателем до тренировки при отсутствии вмешательства
Перед началом полугодовой программы тренировок, которые тоже проводили трижды в неделю, участникам дали две недели убедиться, что они справляются. При этом типе нагрузки упражнения высокой интенсивности чередуются с менее интенсивными или периодами отдыха.
Такие тренировки психологически тяжелы, поскольку требуют высокой мотивации и стойкости. Поэтому они далеко не всем подходят. В то же время, видимо, в связи с возрастом участников тренировочный план для них был относительно щадящим: их пульс при тренировках не превышал 154.
Также добровольцам провели МРТ- и ПЭТ-обследование, чтобы измерить количество нейромеланина — темного пигмента в дофамин-производящих нейронах в черной субстанции мозга, и дофаминтранспортного белка (DAT), помогающего нейронам поддерживать необходимый уровень этого гормона.
Спустя шесть месяцев занятий обследование повторили. Результаты сканирования поразили медиков. Выяснилось, что количество нейромеланина и сигналов DAT в черной субстанции значительно увеличилось. По словам авторов, это говорит о том, что высокоинтенсивные упражнения не просто затормозили нейродегенерацию, но и помогли оздоровить дофаминергическую систему.
С учетом малой выборки ученые отметили, что для подтверждения выводов нужны дополнительные исследования. Они призвали коллег продолжить изучение потенциала физических упражнений в лечении болезни Паркинсона.
Систематический зонтичный обзор 17 крупных метаанализов и обзоров с большими выборками показал, что концентрация и активность серотонина никак не связаны с развитием и симптомами депрессии. Как сообщается в журнале Molecular Psychiatry, в обзор вошли как простые когортные исследования, так и крупные генетические исследования, в которых изучалось развитие депрессии в зависимости от генетики и среды. Авторы работы считают, что стоит признать серотониновую теорию развития депрессии эмпирически не обоснованной.
Моноаминовая теория считается одной из наиболее поддерживаемых среди врачей (и среди обычных людей) относительно причин развития эндогенной депрессии. Согласно ей депрессия развивается из-за нарушений баланса биогенных аминов — дофамина, норадреналина и серотонина. По большей степени эта теория подтверждается клинически: при назначении антидепрессантов, которые влияют на метаболизм или концентрацию этих нейромедиаторов, состояние пациентов улучшается.
Хотя в последнее время конкретно серотониновая теория подвергалась переосмыслению и сомнению, она остается одной из ведущих для объяснения патогенеза депрессии: про нее пишут в учебниках, говорят специалисты и на ее основе проводят исследования. Положительный эффект селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) потенциально подтверждает роль серотонина в развитии депрессии, однако существует мнение, что этот эффект может реализовываться через усиленный эффект плацебо или притупление эмоций в целом.
Несмотря на такую популярность серотониновой теории, ученые не предпринимали попыток обобщить все имеющиеся данные и окончательно доказать связь между дисбалансом серотонина и развитием депрессии. Такую попытку предприняли ученые из Великобритании, Италии и Швейцарии под руководством Джоанны Монкрифф (Joanna Moncrieff) из Университетского колледжа Лондона. Они провели зонтичный обзор 17 работ: 12 систематических обзоров и мета-анализов, одного метаанализа с подробным изучением каждого пациента, одного метаанализа крупных когортных исследований, одного описательного систематического обзора, одного исследования генетических ассоциаций и одного зонтичного обзора.
Для начала ученые пытались найти связь между концентрацией серотонина в биологических жидкостях и наличием депрессии. Серотонин можно определить в крови, плазме, моче и ликворе (спинномозговой жидкости), хотя он быстро метаболизируется до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA). Считается, что ликвор лучше всего показывает все химические изменения в головном мозге, однако сбор образцов ликвора связан с риском тяжелых осложнений, поэтому крупномасштабные исследования изучения ликвора проводятся редко (впрочем ранее мы рассказывали, чем отличается состав ликвора больных депрессией).
Один метаанализ трех крупных когортных исследований женщин в постменопаузе показал, что у женщин с депрессией в плазме крови серотонина меньше, чем у здоровых женщин. Однако после дополнительных поправок этот результат оказался статистически незначимым. Дополнительный анализ показал, что прием антидепрессантов был связан со снижением уровня серотонина независимо от депрессии. Два метаанализа (19 исследований) не выявили доказательств связи концентрации метаболита 5-HIAA в ликворе и депрессии.
Также ученые изучали вклад потенциально измененной активности рецептора серотонина 5-HT1A в развитие депрессии. Два метаанализа, основанные на исследованиях людей, принимавших антидепрессанты в течение исследования или незадолго до него, показали, что никаких различий в активности 5-HT1A рецепторов нет (впрочем, как отмечают авторы статьи, исследования в этих метаанализах стоит считать некачественными).
Белок-переносчик серотонина (SERT) перемещает серотонин из синапса обратно в аксон и снижает доступность серотонина в синапсе. СИОЗС ингибируют SERT, тем самым повышая уровень серотонина в синаптической щели. Если депрессия вызвана низкой доступностью или активностью серотонина в синаптической щели из-за SERT, то стоит ожидать, что количество или активность SERT будут выше у людей с депрессией по сравнению со здоровыми.
В трех метаанализах, основанных на 40 отдельных исследованиях, данные указывали на возможное снижение активности SERT в некоторых областях мозга, однако нельзя исключать влияние антидепрессантов и других лекарств, поскольку в большинстве включенных исследований в основном или исключительно участвовали люди, которые принимали антидепрессанты или другие психиатрические препараты. Никаких доказательств связи между количеством или активностью SERT и развитием депрессии ученым найти не удалось.
В анализах исследований, посвященных снижению серотонина в организме путем диеты без предшественника серотонина — триптофана, — ученые также не нашли убедительных доказательств влияния серотонина на развитие депрессии. В небольшом метаанализе с участием 75 человек у людей, которые не употребляли в пищу источники триптофана, наблюдалось большее снижение настроения, чем у тех, кто питался полноценно. В другом обзоре люди с депрессией показывали несколько большее снижение настроения после снижения потребления триптофана. Однако большинство участников принимали антидепрессанты, а число участников было небольшим как в метаанализе, так и в систематическом обзоре.
Существует мнение, что длина повторов в промоторной области гена SERT (5-HTTLPR) связана с развитием депрессии. В частности, короткие повторы могут приводить к более низкой экспрессии иРНК SERT. Однако совсем недавно эту гипотезу дополнили средовым фактором: полиморфизм длины повторов может вызывать депрессию только при наличии стрессовых жизненных событий. Совсем недавно ученые провели очень большой анализ, основанный на выборке из двух генетических банков данных. Вместе с другим крупным и высококачественным метаанализом генетических исследований депрессии он не выявил связи между полиморфизмом гена SERT и депрессией.
Таким образом, всесторонний зонтичный обзор показывает, что нет убедительных доказательств того, что депрессия связана или вызвана снижением концентрации или активности серотонина. Большинство исследований не выявили доказательств снижения активности серотонина у людей с депрессией по сравнению с людьми без депрессии. Ученые считают, что пора признать серотониновую теорию депрессии эмпирически не обоснованной.
Российские школьники взяли 5 золотых медалей на Международной олимпиаде по физике
Российские школьники завоевали пять золотых медалей. Ученики обновили рекорд выступлений прошлого года, когда каждый участник команды также завоевал золото. Россию представляли Матвей Князев из физтех-лицея им. П. Л. Капицы, Николай Кононенко из школы №57 в Москве, Артемий Новиков из Бауманской инженерной школы №1580, Денис Исмагилов из физтех-лицея им. П. Л. Капицы и Данила Самоделкин из московской школы №2007 ФМШ.
В этом году соревнования принимал Вильнюсский университет, но из-за пандемии, как и в прошлом году, страны участвовали дистанционно, российская сборная — на базе Московского физико-технического института.
Олимпиада состояла из двух туров, которые прошли 19 и 21 июля. На них участники решали теоретические и практические задачи по физике. Всего в олимпиаде приняли участие более 450 школьников из 90 стран мира.
Техасские ученые придумали использовать тестостероновый спрей для борьбы с тревожными расстройтвами.
Ученые из Техасского университета совместно с фармацевтами компании MedCara Pharmaceuticals разработали назальный спрей, содержащий тестостерон, и предназначенный для лечения тревожных расстройств. Препарат уже получил второй патент в США и первый в Европе, что делает его первым лицензированным средством борьбы с тревожным расстройством на основе тестостерона. машины и механизмы
Как пояснили ученые, необходимость разработки тестостеронового спрея возникла в результате исследования, подтвердившего роль тестостерона в этиологии тревожных расстройств. Было показано, что с наступлением пубертатного возраста у девочек значительно возрастает степень подверженности тревожным расстройствам по сравнению с мальчиками. Ученые отмечают, что уровень содержания тестостерона в организме у девочек равен всего десятой части тестостерона у мальчиков. Так исследователи пришли к предположению, что именно тестостерон защищает мальчиков от тревожных расстройств. Это предположение и побудило ученых разработать специальный спрей на основе тестостерона.
Откуда вообще родилась идея с тестостероном? Просто ученые из техасса взяли за основу постулат, что чем больше тестостерона, тем меньше тревог и сомнений. Кто сказал «слабоумие и отвага»? Это наука, бич!
Вот ради науки они просто взяли и провели исследование среди школьников пубертатного возраста. Именно в этот период у девочек значительно чаще возникает и бывает сильнее выражена тревога, чем у мальчиков. Учёные решили, что тут всё дело в тестостероне, который у пацанов разве что не капает в этот период отовсюду, откуда только можно, а у девчат его явный (вот ведь биологическая засада!) недостаток.
Кстати, заодно и измерили... нет, не то и не линейкой. В итоге ожидаемо оказалось, что уровень тестостерона у пацанов раз этак в десять выше, чем у девчат. Напрашивалось простое решение, которое и было опробовано.
Дальше всё просто: раствор, содержащий тестостерон, поместили пузырёк для назального спрея, выдали добровольцам, опробовали — работает! То есть, достоверно снижает уровень тревоги. А значит, есть потенциал для применения при лечении, скажем, того же обсессивно-компульсивного расстройства, ПТСР и прочих болячек, протекающих с тревогой. И это не считая ситуаций со сниженным либидо.
Пока сложно сказать, какие побочные эффекты обнаружатся при массовом применении (а ведь будут наверняка), но в Европе и США лекарство уже лицензировали.
Большеротые Буффало не выказывают признаков старения
Большеротый буффало из отряда карпообразных - одни из самых долгоживущих организмов. Теперь ученые выяснили, что буффало, как и некоторыедругиевиды, обладают пренебрежимым старением, а значит, вероятность смерти для конкретной особи не увеличивается с возрастом. (Это, кстати, аргумент против заявлений, что, мол, не стоит в такие фундаментальные природные механизмы, как старение, совать свой нос. Как видите, стареют не все - и речь о позвоночных, а не только о каких-то там сгустках протоплазмы вроде гидры).
Старение включает в себя изменения в физиологии, такие например, как ухудшение реакции на стресс и снижение иммунитета. У различных видов темп изменения различных параметров старения также различен. Например, голые землекопы остаются плодовитыми до глубокой старости. Таковы последствия эволюционной динамики, сформировавшей этот вид. И понимание этих механизмов - важный шаг на пути к возможности управлять ими, а значит жить дольше, не старея.
Команда исследователей выбрала большеротых буффало, чтобы выяснить, как старение влияет на некоторые физиологические процессы, а также длину теломер. Выбрали их, в том числе, потому, что их возраст можно с точностью установить по годичным кольцам отолитов - ушных камней. Несколько сотен рыб возрастом от 2 до 99 лет были отобраны в разных местах. Был измерен стрессовый ответ (по отношению нейтрофилов к лимфоцитам, увеличивающемуся со стрессом), оценена активность иммунной системы (по тому, как эффективно плазма рыб убивает бактерий) и измерена длина теломер.
Были незначительные отличия между рыбами, пойманными в разных местах, но главный вывод неизменен. Основные параметры не снижаются с возрастом. Длина теломер осталась неизменной.
И что еще более важно, улучшился иммунитет
и снизился стресс.
Другими словами, более старые особи этого вида чувствуют себя по крайней мере не хуже, а то и получше, чем молодые.
Уже второй человек в мире излечился от вируса иммунодефицита
В первых числах марта 2019 года ведущие научные журналы и СМИ всего мира опубликовали сообщения о том, что уже второй человек в мире излечился от вируса иммунодефицита. Первым был знаменитый «берлинский пациент», его история началась почти 12 лет назад, и он до сих пор здоров. Второго называют «лондонским пациентом»; авторы статьи в Nature, где рассказывается об этом случае, пока говорят не о выздоровлении, а о «длительной ремиссии», но ремиссия продолжается уже полтора года.
С начала года исследовательская медицина принесла не одну хорошую новость. Война с «неизлечимыми» заболеваниями не закончится, вероятно, никогда, но мы отвоевываем у врагов жизнь за жизнью. В марте завершила вторую фазу клинических испытаний терапевтическая вакцина против папилломавирусов, вызывающих рак шейки матки, — три укола в бедро обращают вспять предраковые поражения у каждой третьей женщины. В апреле сообщили о хороших результатах генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита, страшного наследственного заболевания, которое часто называют «болезнью мальчика в пузыре», по имени маленького американца Дэвида Веттера, который прожил 12 лет в стерильной среде. (Обычно дети с таким диагнозом умирают гораздо раньше.) И вот теперь поставлена под сомнение неизлечимость ВИЧ-инфекции.
Про то, как ВИЧ поражает клетку иммунной системы, написаны тысячи исследовательских и популярных статей и даже сделаны анимационные ролики. Мишени вируса — CD4-клетки, то есть клетки, несущие особый белок на мембране — рецептор CD4. Таких клеток много, и они важны для иммунитета, поэтому деятельность вируса — настоящая катастрофа. Поверхностный белок вируса связывается сначала с рецептором CD4, а затем еще с другим клеточным белком, который в этом случае называют корецептором — CCR5 или CXCR4. Только после этого мембраны клетки и вируса сливаются и вирусный геном проникает в клетку. Различают R5-тропные и R5X4-тропные варианты ВИЧ — распознающие или один, или другой корецептор.
ВИЧ относится к ретровирусам: его генетический материал — РНК, и для дальнейшего развития вируса необходимо выполнить обратную транскрипцию — построить молекулы ДНК на матрице вирусной РНК. (Обычной, «прямой» транскрипцией называют синтез РНК на матрице ДНК.) Делает это вирусный фермент обратная транскриптаза. Затем молекула вирусной ДНК встраивается в геном хозяйской клетки, она начинает производить вирусные белки, собираются новые вирусные частицы, клетка-хозяин погибает, а инфекция распространяется на новые клетки.
В конце концов число CD4-клеток в организме снижается до критического уровня — начинается собственно иммунодефицит. Происходит это небыстро, процесс занимает годы, с длинным латентным периодом. (ВИЧ относится к роду лентивирусов, от латинского lentus — ‘медленный’.) В финальной стадии ВИЧ-инфекции для больного становятся опасными любые другие инфекции, в том числе те, что для здоровых практически безвредны; на фоне ослабленного иммунитета могут также развиваться онкологические заболевания.
Таким образом, не каждый ВИЧ-инфицированный болен СПИДом (синдромом приобретенного иммунодефицита), от диагноза до тяжелой болезни есть запас времени. Однако инфицированный пациент, не получающий антиретровирусной терапии, проживет в среднем 10 лет. Хорошая новость в том, что такая терапия существует и обычно позволяет пациенту дожить до старости. Высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) — комбинация нескольких препаратов, каждый из которых подавляет определенную стадию развития вирусов (именно нескольких, чтобы вирус не смог мутировать и приспособиться). Препараты могут препятствовать взаимодействию вируса с рецепторами или его слиянию с клеткой, подавлять вирусную обратную транскриптазу или другой фермент — протеазу, которая особым образом разрезает вирусные белки, чтобы они стали функциональными, или интегразу, которая встраивает вирусную ДНК в геном хозяина. Качество жизни при лечении становится приемлемым, люди, получающие современную антиретровирусную терапию, даже безопасны для своих половых партнеров.
Есть и минусы: лекарства дорогие, а терапия пожизненная, причем действенность ее сильно зависит от того, насколько четко пациент соблюдает график приема. (Есть люди — их очень немного, — у которых после прекращения терапии инфекция десятилетиями не развивается из-за особенностей их иммунной системы, — так называемые элитные контроллеры, или нонпрогрессоры, — но это отдельная история.) В России лечение ВИЧ-инфицированных финансируется государством и субъектами федераций, антиретровирусные препараты входят в список жизненно важных, инфицированные получают их бесплатно. Однако из-за финансовых и бюрократических сложностей получают не все, кому они нужны. Например, как стало известно в конце марта 2019 года, пять тендеров на закупку антиретровирусных препаратов, объявленных Минздравом России, не состоялись из-за того, что начальная максимальная цена на поставку препаратов оказалась значительно ниже предельных отпускных цен. Это были ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе ламивудин, который входит в большинство применяемых в России протоколов лечения ВИЧ. Из-за этого пациенты могут не получить препараты вовремя, а прерывать лечение опасно. Как-то этот вопрос решается, но представьте, каково следить за этими торгами пациентам.
Если это кого-то утешит (хотя утешение в эпоху глобализации так себе), во многих странах третьего мира ситуация с ВИЧ-терапией существенно хуже, чем у нас, и ни одна страна пока не может заявить, что полностью контролирует болезнь. Специалисты оценили с долей скепсиса даже недавнее обещание Дональда Трампа в ближайшие 10 лет покончить с ВИЧ на территории США. Амбициозную цель «90-90-90» поставила ЮНЭЙДС — организация, которая координирует международные меры противодействия СПИДу: к 2020 году 90% всех людей, живущих с ВИЧ, должны знать о своем статусе; 90% всех людей с диагнозом должны стабильно получать антиретровирусную терапию, и у 90% получающих ее вирус должен быть подавлен. Пока что предполагается, что на Земле около 36,7 млн людей живут с ВИЧ и около 70% узнали свой диагноз, антиретровирусная терапия доступна примерно половине, и только у 44% тех, кто лечится, вирус не определяется при анализах. Российское здравоохранение обещает предоставить терапию 75% пациентов с ВИЧ уже в 2019 году.
Есть ли альтернатива пожизненной антиретровирусной терапии? Неужели «медленный» вирус нельзя удалить из организма?
История первого излечения от ВИЧ-инфекции началась в 90-х годах. Врачи редко используют слова вроде «полное излечение», предпочитая говорить о «ремиссии» или «исчезновении вирусной нагрузки». Но в данном случае, поскольку пациент жив до сих пор, а должен был умереть еще в нулевые, слово «излечение» уместно.
Американцу 1966 года рождения поставили диагноз «ВИЧ-инфекция» в 1995 году, во время его учебы в Берлине, поэтому его долгое время называли «берлинским пациентом». (Сейчас Тимоти Рэй Браун, проживающий в Калифорнии, отказался от анонимности и даже основал фонд своего имени для борьбы с ВИЧ/СПИДом.) К 2006 году у него развилась лейкемия, и в 2007 году ему сделали пересадку костного мозга в Берлинском университетском медицинском комплексе Шарите под руководством гематолога Геро Гюттера. Лейкемия, или лейкоз, — злокачественное заболевание клеток кроветворной системы, а кроветворные клетки находятся в костном мозгу, поэтому трансплантация здоровой ткани может помочь.
Интересно здесь и то, что трансплантанты были взяты от донора с мутацией в гене белка CCR5, того самого, с которым взаимодействует ВИЧ, чтобы проникнуть в клетку. Донора с такой мутацией выбрали сознательно — идея была в том, чтобы избавить человека и от лейкоза, и от ВИЧ.
В последние полгода о рецепторе CCR5 узнали даже далекие от биологии и медицины люди. Именно такой мутацией снабдил Хэ Цзянькуй двух генно-модифицированных китайских девочек (см. «Химию и жизнь» № 4, 2019). Мутация Δ32 (удаление, или делеция 32 нуклеотидов) в гене CCR5 ведет к продукции мутантного, нефункционального белка, с которым вирус не может связаться, таким образом, она действительно защищает от ВИЧ-инфекции. (Но — внимание! — только от R5-тропных вариантов ВИЧ! Вариантам R5X4-тропным, распознающим другой корецептор, эта мутация не помеха.) В Европе, особенно Северной, мутация CCR5-Δ32 встречается намного чаще, чем в Африке или Азии, эту «несправедливость природы» и хотел исправить доктор Хэ.
Важно понимать, что означает «намного чаще». Частота мутантного аллеля (варианта гена, содержащего эту мутацию) у европейцев в среднем около 10%; в одном из исследований, в котором участвовали более 1,3 млн потенциальных доноров костного мозга из 87 стран мира, приводятся такие цифры: максимум — 16,4% в Норвегии, минимум — 0% в Эфиопии. И кстати, частота аллеля — это не то же, что частота встречаемости людей с мутацией. Все гены у человека представлены двумя копиями, поэтому у большинства носителей лишь один аллель мутантный, а другой — обычный. Такие люди (генетики называют их гетерозиготными) не полностью защищены даже от R5-тропных вариантов, хотя болезнь у них прогрессирует медленнее и на терапию они отвечают лучше. Людей, у которых обе копии мутантные (гомозиготных), считаные проценты: на Фарерских островах их целых 2,3%, для Европы обычно приводят среднее значение около 1%. В том же исследовании среди 7069 россиян нашлось 1,4% гомозиготных по этой мутации и 18,8% гетерозиготных. Тем не менее испорченный телефон СМИ превратил скучное «более процента россиян невосприимчивы к одному из вариантов ВИЧ» в удалое «русские устойчивы к СПИДу» — было бы это правдой, не знали б мы проблем с антиретровирусной терапией...
Кажется странным, что мутация, которая портит белок, могла получить такое относительно широкое распространение. Но есть версия, согласно которой CCR5-Δ32 в свое время снижала смертность от чумы, благодаря чему и закрепилась в европейской популяции. Имеются также данные в пользу того, что мутантный рецептор CCR5 может снизить реакцию «трансплантат против хозяина».
Однако у Тимоти Брауна реакция была тяжелейшая. Перед трансплантацией он прошел так называемое кондиционирование — уничтожение его собственных кроветворных клеток, пораженных раком; для этого ему назначали токсичные препараты и подвергали облучению. И все же из-за рецидива лейкемии ему потребовалась повторная трансплантация. Он получал сильные иммунодепрессанты, перенес искусственную кому и был на грани смерти. Но в итоге он победил и лейкемию, и ВИЧ — вирусные ДНК и РНК в его организме больше не находят, и антивирусные препараты он не принимает. (Хотя принимает профилактические препараты против вариантов вируса, которые используют другой корецептор, CXCR4, — от них он, естественно, не защищен. Если «берлинский пациент» был инфицирован обеими формами вируса и второй все еще скрывается в организме, то в отсутствие конкуренции со стороны «родственника» он может начать размножаться.)
«Я человек, у которого когда-то был ВИЧ. Я не мог полностью поверить, что вылечился, пока New England Journal of Medicine не опубликовал в феврале 2009 года отчет о моем случае. Уважаемый медицинский журнал говорил обо мне, убеждал в этом», — писал Браун в открытом письме, которое было зачитано на Конгрессе по стволовым клеткам пуповинной крови (Сан-Франциско, США) в июне 2012 года.
Путь «берлинского пациента» едва ли можно было назвать общедоступным. Из-за высокого риска опасных осложнений он подходил только людям, которым трансплантация костного мозга требуется в любом случае (то есть тем, у кого есть и ВИЧ-инфекция, и лейкемия или другое аналогичное по тяжести заболевание), а среди них — только тем, для которых удастся найти подходящего донора с мутацией и которые готовы пройти через страшные испытания. Сам Браун, рассказывая о лечении, употреблял слово «ад».
И все же над этим работают. Распространение спасительной мутации среди доноров изучают не просто так: чем обширнее будут базы данных, тем больше шанс на удачу для каждого пациента. Исследованиями возможностей трансплантации для лечения ВИЧ занимается, в частности, европейский научный консорциум. В базе данных IciStem около 22 тысяч доноров с мутацией Δ32 в гене CCR5. Консорциум отслеживает 38 ВИЧ-инфицированных человек, которым сделали пересадку костного мозга, в их числе шестеро получивших трансплантат от доноров без мутации.
Интересно, что у пяти из этих шестерых, по состоянию на ноябрь 2018 года, ВИЧ тоже не определяется. Предполагается, что вирус могла уничтожить мощная активация иммунной системы, которой сопровождалась трансплантация, — что, конечно, не отменяет защитного действия мутантных рецепторов. Но, может быть, именно крайне тяжелые подобные эффекты у Тимоти Брауна оказались для него спасительными?
Новый случай, о котором заговорили весной 2019 года, позволяет в этом усомниться. «Лондонский пациент», 36-й в списке IciStem, страдал от лимфомы Ходжкина, злокачественного заболевания лимфоидной ткани, и ему трансплантировали костный мозг от донора с мутацией CCR5 в мае 2016 года. Как и Браун, он получал иммунодепрессанты, но лечение было намного менее тяжелым — со времен берлинского пациента медицина продвинулась вперед. В сентябре 2017 года «лондонский пациент» прекратил принимать антиретровирусные препараты, и с тех пор, как минимум 18 месяцев, он в ремиссии.
«Я думаю, это немного меняет правила игры, — сказал доктор Равиндра Гупта, вирусолог из Лондонского университетского колледжа, первый автор статьи об этом успехе, опубликованной в Nature 5 марта 2019 года. — После „берлинского пациента“ все верили, что нужно почти умереть, чтобы вылечиться от ВИЧ-инфекции, но теперь, возможно, это уже не так».
Ученые консорциума десятки раз анализировали кровь пациента. Один из тестов показал слабые признаки продолжающейся инфекции, но это могло быть результатом загрязнения в образце. Циркулирующего вируса не обнаружили и самые чувствительные тесты. Антитела к ВИЧ в крови присутствуют, но их уровни снижаются. «Я никогда не думал, что при моей жизни появится лечение», — сказал «лондонский пациент» в интервью газете New York Times 4 марта 2019 года.
Авторы статьи подчеркивают, что пока не могут дать гарантии полного излечения, однако общая картина внушает надежду. Еще один больной, под номером 19, — «пациент из Дюссельдорфа» — не принимает антивирусные препараты уже четыре месяца.
Из-за тяжелых побочных эффектов трансплантация костного мозга вряд ли будет массовым вариантом, даже если каждому из десятков миллионов инфицированных найдут подходящего донора. Однако есть альтернатива — ввести аналогичную мутацию в клетки самого пациента методами генного редактирования. Над подобным методом ВИЧ-терапии сейчас работает множество научных групп, хотя сообщений о таких успешных случаях, как «берлинский» и «лондонский пациенты», пока не было. Но кто знает, что ждет нас в будущем?
С помощью регулярного обслуживания машину можно поддерживать в ходовом состоянии намного дольше ее нормального срока жизни.
С надлежащим уходом и обслуживанием верхней границы нет. Любая часть, которую нельзя починить, может быть заменена.
Замена частей
Но что если часть нельзя заменить?
Представьте себе огромный дефицит частей на замену для автомобилей. Дефицит топливных насосов, карбюраторов, шин, фар и т. д.
Множество в остальном работающих машин оказались бы на свалке, а все из-за того, что имели какую-то часть, которую невозможно заменить.
В такой ситуации находимся мы с нашими телами. Недостаток запасных частей - основная причина смерти в развивающихся странах. Только в США 35% смертей - почти миллион человек в год - происходит из-за недоступности органов, и с каждым годом проблема только ухудшается.
Из 30 миллионов человек с диагностированными болезнями сердца трансплантаты получат менее 1 из 1000.
Но, благодаря недавним открытиям и новым технологиям, надежда есть. Всех этих смертей можно будет избежать, когда у нас появится возможность создавать новые органы по необходимости с помощью регенеративной медицины.
Эта революционная технология дает возможность создавать средства лечения для болезней, ранее считавшихся неизлечимыми. Для диабета, болезней сердца, почечной недостаточности, остеопороза, травм спинного мозга.
Практически любая болезнь вызванная отказом или повреждением может быть потенциально излечена с помощью регенеративной медицины.
Наш нынешний подход к трансплантации органов далек от идеала. Только один из трехсот умирает так, чтобы его органы были пригодны для трансплантации. Более того, требуется найти близкое совпадение.
Все это приводит к длинным листам ожидания. А потом еще есть шанс отторжения трансплантата, когда иммунная система атакует орган, принимая его за инородное тело. Чтобы уменьшить шанс отторжения, реципиент до конца жизни должен принимать иммуносупрессоры.
Новые технологии предлагают намного лучшие пути замены частей. Органы, которые могут быть созданы из собственных клеток пациента, что гарантирует доступность и идеальное совпадение, исключая малейшие шансы отторжения.
В 2019 году ученые напечатали первое в мире живое сердце из человеческих клеток, с кровеносными сосудами, желудочками и камерами.
Технология печати органов совмещает две базовые технологии:
1. Репрограммирование взрослых клеток в стволовые, а затем в другие типы клеток.
Все начинается с превращения клеток пациента в стволовые клетки. Эти стволовые клетки могут затем быть перепрограммированы в клетки любой ткани. Различные типы клеток используются в качестве чернил для 3Д-принтера и затем наносятся на каркас.
Некоторые органы сравнительно просты. Мочевой пузырь состоит всего из двух типов клеток. А вот у почек их больше 30. Тем не менее, сложные органы успешно печатаются и имплантируются.
Biolife4D обещает доставлять идеально подходящие кастомные органы. Они будут сканировать человеческое сердце с помощью МРТ, чтобы определить его точные форму и размер. Затем принтер напечатает сердце, полностью повторяющее сердце пациента. Через несколько дней после печати клетки сливаются, каркас рассасывается, и сердце начинает биться.
Печать органов - большой прорыв. Она позволит отказаться от иммуносуппрессии, листов ожидания и отторжения органов. Люди больше не будут умирать из-за недостатка запасных частей.
Регенеративные технологии, такие как биопечать продлят и улучшат жизни многих. Но какой бы невероятной ни казалась биопечать, это всего лишь начало того, что скоро станет возможным.
Восстановление повреждений
Замена органов требует операций - дорогостоящих и опасных.
Менее инвазивно восстанавливать органы на месте. Делать так, чтобы они излечивались и омолаживались сами собой.
Это больше похоже на настройку, а не на замену двигателя.
Генные терапии и лекарства в ближайшем будущем позволят нам настраивать наши тела. Это позволит нам вернуться в более здоровое и более молодое состояние.
Генные терапии для восстановления
Гены управляют работой всех наших клеток. Генные терапии модифицируют гены либо их экспрессию путем активации, добавления, деактивации или удаления генов.
Некоторые генные терапии используют вирусы для внедрения генов. Другие, такие как CRISPR, могут напрямую модифицировать гены живых организмов.
Испытания генных терапий на других видах показывали удивительные результаты в плане продления жизни. Вот чего мы достигли на других видах:
Дрожжи.
В 2008 году исследователи выключили два гена RAS2 и SCH9, которые ускоряют старение и увеличивают шансы онкологии у человека. Они внедрили модификации этих генов в популяцию дрожжей.
Мы добились десятикратного продления жизни. Это лучший результат, когда либо достигнутый на любых организмах.
- Вальтер Лонго, руководитель исследования, Южнокалифорнийский университет.
Черви
В 1993 году биологи выключили один ген и удвоили продолжительность жизни червей. Ген называется DAF-2 и контролирует рецептор инсулиноподобного фактора роста. У людей он тоже есть. Выключение одного этого гена удвоило продолжительность жизни червей.
В 2013 году другой научный коллектив пошел дальше. Вдобавок к подавлению DAF-2 они заблокировали RSKS-1, который контролирует сигнальные пути нутриентов. Они рассчитывали на 130-процентное увеличение продолжительности жизни, но были шокированы: черви прожили впятеро дольше.
Две мутации создают петлю положительной обратной связи в определенных тканях, что продляет жизнь. Продолжительность жизни этих червей эквивалентна жизни человека в 400-500 лет.
- Доктор Панкай Капахи, руководитель исследования.
Мыши
В 2008 году ученые генетически модифицировали мышей, чтобы они производили больше теломеразы, которая защищает ДНК. Мыши прожили на 50% дольше, а также дольше оставались молодыми и здоровыми.
В результате мышь получилась меньше среднего, а так же показала пониженный уровень инсулина и сахара. Она не дожила всего месяц до своего пятого дня рождения. Это более, чем вдвое превышает среднюю продолжительность жизни для таких мышей (2,25 года).
Лекарства для восстановления
Генные терапии - это пока еще область экспериментов и они рискованны. Их очень трудно обратить. В результате, фармацевтические вмешательства для продления жизни продвигаются дальше, когда дело доходит до тестирования на людях.
Устранение сенесцентных клеток
В 2016 году исследователи из Клиники Майо обнаружили, что систематическое удаление сенесцентных клеток два раза в неделю препаратом AP20187 продляет жизнь мышей на 25 процентов. Это также отодвигает на более поздний срок проявление таких болезней как катаракта, ухудшение работы сердца и почек, а также появление опухолей.
После публикации исследования была создана компания Unity Biotechnology чтобы применить такой же подход к людям.
Если мы сможем принести эти открытия в медицину, наши дети вырастут в совершенно другом мире.
Вещество NAD+ может быть найдено в каждой клетке наших тел. Но его количество снижается с возрастом. Считается, что он играет роль в защите ДНК от повреждений.
В 2017 году международная команда ученых, возглавляемая Дэвидом Синклером, выяснила, что после одной недели лечения веществом NMN, которое превращается в NAD+ в организме, клетки старых мышей вернулись в молодое состояние.
Клетки старых мышей были неотличимы от клеток молодых всего после одной недели лечения. Это наиболее близкий к выпуску препарат для борьбы со старением. Если испытания пройдут хорошо, он появится на рынке через 3-5 лет.
- Дэвид Синклер, Центр биологии старения имени Пола Гленна, Гарвардская медицинская школа.
Испытания NMN на безопасность вскоре начались и были опубликованы в 2020 году. Пока по всему выходит, что препарат безопасен.
Омоложение
Открытие Шиньи Яманаки, позволяющее вернуть клетки в молодое состояние взволновало исследователей старения.
Однако, первоначальные тесты заканчивались катастрофически. Когда мышам давали большие дозы факторов Яманаки, их клетки начинали очень быстро разрастаться, у них появлялись опухоли. Все мыши умерли за один день.
Но в 2016 году Хуан Карлос Исписуа Бельмонте, профессор лаборатории экспрессии генов в Институте Солка нашел способ избежать этого. Применением пониженных периодических доз факторов Яманаки клетки можно перевести в молодое состояние без того, чтобы они превращались обратно в стволовые клетки и забывали свою функцию.
В 2020 году команда из Стэнфорда обнаружила, что низкие дозы факторов Яманаки можно ввести в хрящи, взятые сустава с артритом. Это омолодило их и облегчило воспаление
Члены этой стэнфордской команды основали Turn Biotechnologies, чтобы коммерциализировать терапии для остеоартрита и других заболеваний.
Испытания на людях
Некоторые из этих терапий потребуют годов клинических испытаний на безопасность и эффективность, прежде чем их одобрят для широкого использования. Однако, существуют лекарства, одобренные для других целей, которые показывают многообещающие результаты в борьбе со старением.
В 2019 году исследователи создали коктейль из трех существующих препаратов: лития, траметиниба и рапамицина. Каждый из этих препаратов по отдельности продлевал жизнь плодовых мушек примерно на 11%. Мушки, принявшие комбинацию из трех препаратов, прожили на 48% дольше.
В том же году другая группа ученых сообщила об успехе в испытании другого коктейля лекарств. Но уже на людях.
Исследователи комбинировали человеческий гормон роста rHGH, стероид DHEA и препарат от диабета метформин.
Ученые давали этот коктейль подопытным более одного года, периодически измеряя их биологические часы. В первые 9 месяцев подопытные молодели на 1,6 года в год. Скорость омоложения возросла до 6,5 лет в год в последние 3 месяца испытаний.
К концу испытаний подопытные были на 1,5 года моложе, чем в начале эксперимента. Они скинули по 2,5 года!
Я ожидал увидеть замедление "хода" биологических часов, но не их обращение вспять. Это просто фантастика!
Наши иммунные клетки очень похожи на амеб. Они рыщут по всему телу, разыскивая инородные частицы и поедают их. С помощью вакцин мы можем натренировать наши клетки искать и поедать межклеточный мусор или убивать сенесцентные клетки.
Наномедицина
Наномедицина находится на пересечении медицины и нанотехнологий.
В основе работы наших тел лежат молекулярные наномашины. В сущности, наша внутренняя биология - это продвинутая нанотехнология, которая совершенствовалась миллиарды лет.
Чинить наши тела скальпелем - все равно, что чинить компьютерный чип гаечным ключом. Масштаб слишком разный.
Ключом к прорывам в медицине может стать наше умение манипулировать материей на микро- и наномасштабах. Мы уже можем создать компьютер, отдельные части которого всего десятки атомов в поперечнике.
Мой друг Альберт Гиббс предложил интересный вариант использования микромашин. Он сказал, что хоть это и неизведанная область, было бы интересно, если бы ты смог проглотить хирурга.
Вы помещаете маханического хирурга в кровеносный сосуд, он путешествует до сердца и осматривается там. Он выясняет, какой из клапанов работает плохо, достает маленький нож и надрезает его. Другие маленькие машины могут постоянно находиться в нашем теле, чтобы помогать работе неправильно функционирующих органов.
Даже если мы достигнем биологического бессмертия, все равно останется риск травм и несчастных случаев. Только один человек из 1800 в среднем доживет до своего десятитысячного дня рождения
Как все мы знаем из личного опыта, если мы не бэкапим важные файлы, мы напрашиваемся на неприятности.
Но как насчет забэкапить наш мозг?
До тех пор, пока существует цифровая копия вашего мозга, вы можете пережить любые инциденты. Нанотехнологии помогут восстановить вас даже после полного разрушения тела и мозга.
Смерть - это потеря информации
Многовековая проблема бессмертия свелась к довольно прямолинейной проблеме хранения данных.
У нас уже есть технология для автоматического сканирования и оцифровывания мозга. Она была создана профессором молекулярной и клеточной биологии Джеффом Лихтманом, который проводит исследования в Гарвардском центре изучения мозга. Ему помогал его студент Кеннет Хэйворт, который позже основал Фонд сохранения мозга.
Искусственный интеллект Гугл и алгоритмы обработки изображений были применены для реверс-инжениринга из сканов, полученных с помощью электронного микроскопа. Получилась диаграмма, состоящая из 25000 клеток мозга и 3 миллионов нервных соединений.
В этой работе мы воплотили мечту ученых, который более ста лет. По крайней мере для центрального мозга одного животного со сложным поведением у нас есть полная карта всех типов клеток, всех нейронов и их соединений.
Эта карта занимает всего лишь 26 мегабайт. Но подсчитано, что подобная карта мозга человека займет уже 20 петабай - в миллиард раз больше или примерно 1000 самых больших жестких дисков из доступных сегодня.
В сегодняшних ценах только на одни диски придется потратить 300000$. Но стоимость хранения данных падает в 1000 раз каждые 15 лет. Если тренд сохранится, то к 2035 году бэкап вашего мозга обойдется вам в 300 баксов.
СКОРОСТЬ УБЕГАНИЯ ОТ СТАРЕНИЯ
В 1900 году ожидаемая продолжительность жизни в США составляла 47 лет. К 2000 году она возрасла до 75 лет - на 28 лет за век.
Как долго будет продолжаться тренд?
Другими словами, каждый год в течение 20 столетия ожидаемая продолжительность жизни увеличивалась на 3 месяца.
Если технологии будущего позволят ожидаемой продолжительности жизни увеличиваться более, чем на 12 месяцев за год, мы достигнем технологического бессмертия.
У нас нет технологии бессмертия прямо сейчас. Однако, вы можете быть достаточно молоды, чтобы дожить до момента в будущем, когда она появится. До этого момента появятся технологии омоложения, которые дадут вам дополнительное время, чтобы дождаться технологического бессмертия.
Я думаю, что первому человеку, который доживет до 1000 лет, сейчас уже 60.
Все они олицетворяют одну мечту: избежать старения и смерти.
Современная медицина на пороге открытия настоящего фонтана молодости.
Мы научились продлять жизнь организмов десятикратно; мы омолодили людей на пару лет с помощью препаратов; мы возвращали клетки в молодое состояние; мы разрабатываем технологии, которые однажды дадут нам цифровое бессмертие.
Решение судей гласило, что ничьи аргументы не соответствовали критериям и не смогли опровергнуть ди Грея.
С 2005 года мы научились создавать стволовые клетки, печатать органы и модифицировать гены по желанию
Слова Фейнмана так же правдивы сейчас, как когда он их впервые признес: "В биологии не открыто ничего, что бы указывало на неизбежность смерти".
Это подтверждается открытием бессмертных видов - они показывают, что возрастные повреждения можно восстановить. Мы знаем, что это можно сделать. Понять как именно - только вопрос времени.
Стоит ли нам?
Менее ясный вопрос не можем ли мы это сделать, а стоит ли нам это делать.
Некоторые говорят, что оперировать подобными силами - это против природы, что это игра в бога, что это приведет к катастрофе вроде перенаселения и дефицита ресурсов.
Продление жизни неестественно
С такой точки зрения любая технология - от книг и кондицеанеров до мыла - неестественна. Преодолевать наши природные ограничения заложено в самой нашей природе.
Зачем останавливаться на этом, если старение вызывает страдания, болезни и смерть?
Перенаселение
Римский философ Луркеций утверждал две тысячи лет назад, что смерть - это хорошо, она освобождает место грядущим поколениям.
Up, with good grace! make room for sons: thou must.”
Justly, I fancy, would she reason thus,
Justly inveigh and gird: since ever the old
Outcrowded by the new gives way, and ever
The one thing from the others is repaired.
Titus Lucretius Carus in “On the Nature of Things” (circa 60 B.C.)
Но утверждения, что избавление от смерти неизбежно приведет к перенаселению, нехватке места, ресурсов и разрушению окружающей среды, не учитывают новые возможности, которые дают технологии.
Вот пример из истории:
Представим, что вы ученый 200 лет назад, который понял, как значительно снизить смертность младенцев с помощью гигиены. Вы толкаете речь по этому поводу, и кто-то на заднем реду встает и говорит: "Погодите-ка, если мы так сделаем, то начнется перенаселение". Вы отвечаете: "Нет, все будет в порядке, потому что все мы будет носить эти дурацкие резиновые штуки во время секса". Вас бы никто не воспринял всерьез. Но так и случилось. Барьерная контрацепция была широко принята как раз тогда, когда младенческая смертность начала снижаться.
Технологии, дающие наномедицину и цифровое бессмертие - это те жесамые технологии, что позволят решить проблему перенаселения, нехватки места и истощения ресурсов - одновременно с тем, что позволят населению вырасти в миллион раз.
Наш нынешний подход к выращиванию еды крайне неэффективен. Чтобы прокормить одного человека, нам нужно полгектара земли. Те же полгектара получают в среднем 663 киловатта энергии от Солнца. Если бы мы использовали эту энергию для прямого синтеза еды с помощью нанотехнологий, мы бы прокормили 6853 человека!
Технология синтеза еды позволит людям значительно уменьшить воздействие на окружающую среду и в то же время поддерживать гораздо большее население.
Как насчет нехватки места?
Человечество, как выясняется, занимает немного места. Все мы поместились бы в куб со стороной в милю, а таких кубов поместилась бы 1000 в один только Большой Каньон.
Единственная причина, по которой мы стоим перед проблемой перенаселения и нехватки ресурсов - это неэффективность производства еды с точки зрения использования места и энергии.
Технологии будущего, такие как загрузка сознания не только дадут каждому человеку неограниченное пространство в виртуальной реальности, но и позволят людям жить где угодно. Например на Луне.
Будущие поколения бессмертных людей могли бы жить на Луне
Луна получает 13000 тераватт энергии от солнца. Человеческий мозг потребляет 20. Значит этой энергии хватит, чтобы обеспечить 650 триллионов человек - в 83 тысячи раз больше, чем сейчас на Земле.
Мы могли бы покинуть Землю и позволить природе восстановиться.
Сделаем ли мы это?
Есть убедительные причины попробовать. И у этого есть огромные плюсы.
Возможно, вопрос звучит не "можем ли мы?" или "стоит ли нам?", но "должны ли мы?"
Посмотрите это видео и спросите себя: стоит ли убить дракона?
Каждый день 100000 человек умирает от возрастных заболеваний. Есть ли у нас моральное право попытаться предотвратить все эти смерти?
МЫ СДЕЛАЕМ ЭТО!
Какой старик не мечтал снова стать молодым? Какой больной не мечтал стать здоровым? Когда такое было, чтобы люди не пытались сделать то, что кажется им возможным?
Существует огромный запрос на омоложение и продление жизни. Возможно, не все этим воспользуются, но по крайней мере некоторые. Возможность провести на этой планете больше 120 лет станет доступна.
И если вы сможете прожить достаточно долго, вы сможете жить вечно или, по крайней мере, столько, сколько захотите.
-Да, необходимо тренироваться 3 раза в неделю.
-Ну смерть - так смерть(